Zwaar als het moet, licht als het kan
Mijnheer de Rector Magnificus, Leden van de Raad van bestuur, geachte aanwezigen, lieve familie en vrienden,
Alles wat ik in het komende uur ga vertellen is het resultaat van interacties met vele mensen gedurende verschillende periodes in mijn leven. Ik ben dankbaar dat ik al deze mensen heb ontmoet. Zonder hen had ik hier vandaag niet gestaan.
Voor diegenen die weten dat het dankwoord aan het eind van de oratie hoort, geen paniek, de rest van het dankwoord volgt straks.
Een missie begint met ergens door geraakt worden. Tijdens mijn coschappen werd ik geraakt door het volgende voorstel van een internist-oncoloog aan een patiënt met kanker. “De behandeling die ik u adviseer bestaat uit het toedienen van antikankermiddelen. Er is een kleine kans dat u er baat bij heeft, en het is zeker dat u kaal wordt, dat u misselijk zult worden en erg vermoeid zult raken.” De vrouw had, kortom, 100% kans op bijwerkingen, maar een kleine kans op genezing.
Wat een waardeloze behandeling dacht ik. Konden dokters niet beter hun best doen om uit te zoeken wie die kleine groep was voor wie die zware behandeling zinvol was? En de rest van de patiënten de bijwerkingen van een onwerkzame behandeling besparen? Dit leidde tot mijn promotieonderzoek naar oorzaken van ongevoeligheid van kankercellen voor antikankermiddelen onder de bezielende leiding van prof. Bob Pinedo en prof. Giuseppe Giaccone. Daarover straks meer.
Een vergelijkbare situatie deed zich een paar maanden geleden voor en is de meesten van u denk ik niet ontgaan. Een zeer beroemde filmster, Angelina Jolie, maakte publiekelijk bekend dat zij haar beide borsten voor de zekerheid had laten verwijderen. Zij bleek namelijk een grote kans te hebben om ooit borstkanker te krijgen, omdat zij draagster is van een niet goed werkend BRCA1 gen. Zij had dit gen van haar moeder overgeërfd, die op jonge leeftijd aan eierstokkanker was overleden, en daarvóór borstkanker had gehad. De vraag die overal opdook was of dit ‘nou echt nodig was’. Het antwoord op die vraag is: ‘Dat weten we niet.’
Wat we wel weten is dat een zogenoemde BRCA1 genmutatiedraagster een 4 tot 7 keer hoger risico heeft om borstkanker te krijgen dan iemand van wie beide BRCA1 genen, een van vader en een van moeder, wel goed werken. Dit vertaalde zich voor Angelina naar 45 tot 75% kans op borstkanker in de toekomst. Vanwege datzelfde gen heeft Angelina ook een verhoogde kans op eierstokkanker, ook zo tussen de 45% en 75%. We weten dat 1 op de 4 vrouwen met borstkanker aan die ziekte overlijdt. En aan eierstokkanker sterft de overgrote meerderheid. Omdat in de familie van Angelina veel andere vrouwen borst- en/of eierstokkanker hadden gekregen, was de kans dat Angelina daar ook mee te maken zou krijgen groot. En als zij kanker zou krijgen, dan zou ze dat waarschijnlijk 5 tot 10 jaar eerder krijgen dan haar moeder. Waarom dit zo is, weten we niet. Maar als de jongere generatie kanker krijgt, dan is dat vaak op jongere leeftijd dan bij de generatie daarboven. Haar moeder kreeg eierstokkanker toen zij 49 jaar was. Angelina is nu 38 jaar. Zij heeft samen met Brat Pitt zes kinderen, van wie er drie geadopteerd zijn. Nu zij haar borsten heeft laten verwijderen, is haar risico op borstkanker lager geworden dan voor de vrouwelijke helft van de aanwezigen hier in deze zaal. Ik denk dat zij een goede beslissing heeft genomen, en ik sta ook achter haar voornemen om tevens haar eierstokken en eileiders binnenkort te laten verwijderen. De prijs is echter wel heel hoog voor een ziekte waarvan niet zeker is dat die zou zijn opgetreden.
Zwaar als het moet, licht als het kan. Dat is de stelregel in de geneeskunde. Maar wanneer moet zwaar? Als u zeker weet dat u binnen 2 jaar borstkanker gaat krijgen en daar binnen 5 jaar aan zult overlijden, terwijl als u de borsten preventief laat verwijderen uw risico bijna verwaarloosbaar wordt, dan is de beslissing snel genomen. Zeker wanneer u kinderen hebt die jonger dan 10 jaar zijn. Helaas zijn er veel factoren van invloed op het wel of niet krijgen van borstkanker en op het verloop van de ziekte. Oftewel, honderd procent betrouwbare voorspellingen bestaan niet. Angelina had er ook voor kunnen kiezen alleen haar eierstokken en eileiders te laten verwijderen. Daarmee was haar risico op de meest dodelijke vorm van de twee soorten kanker bijna verwaarloosbaar geworden. Haar risico op borstkanker was gehalveerd en de kans om daaraan te overlijden was waarschijnlijk tot minder dan 10% teruggebracht. Zij was dan in een screeningsprogramma terecht gekomen. Dat komt neer op ieder jaar een beeldvormend onderzoek van de borsten met alle daarmee gepaard gaande angst en spanning over de uitslag. Had ze daar niet beter voor kunnen kiezen? Wat had u gedaan?
Wat voor de een een groot risico is, is voor de ander een klein risico. Blijkbaar woog voor Angelina het inleveren van haar borsten minder zwaar, in ruil voor de zekerheid dat haar risico om aan borstkanker te overlijden lager zou worden dan dat van de gemiddelde vrouw. Dit verkoos ze boven het alternatief: een risico van minder dan 10% op overlijden aan borstkanker, met behoud van haar borsten. Ook in die situatie zou zij wel haar eierstokken en eileiders hebben moeten laten weghalen. De keuze om dat te doen, na gezinsvoltooiing, is minder ingewikkeld. Er bestaat geen effectieve screening op eierstokkanker, als je het krijgt ga je er meestal aan dood, en verwijdering van de eierstokken en eileiders halveert het risico op borstkanker. Hier zal de keus voor Angelina snel gemaakt zijn. Hoewel ze daarmee wel in een klap in de overgang komt.
Hoeveel borstkankers en eierstokkankers kunnen die preventieve operaties eigenlijk voorkomen? Als alle BRCA1 en BRCA2 genmutatiedraagsters in Nederland zich preventief zouden laten opereren, dan zouden er circa 400 borstkankers en circa 150 eierstokkankers minder per jaar gediagnosticeerd worden. Net als bij dat waardeloze behandelvoorstel voor die mevrouw met kanker zou ik me als coassistent ook hierover opgewonden hebben. Wisten dokters nu echt niets beters te verzinnen dan een vreselijk ingrijpende operatie als oplossing aan te bieden tegen een ziekte die mogelijk in de toekomst zou kunnen optreden?
Ons lichaam bestaat uit ongeveer 75.000 miljard cellen. De rol van iedere cel in het lichaam staat beschreven in het DNA. Het DNA bestaat uit vier soorten bouwstenen die met de letters A, C, T, en G worden aangeduid. De volgorde van die letters is een soort geheimtaal, waaruit de cel kan opmaken wat hij moet doen. Iedere cel bevat drie miljard van die bouwstenen in een specifieke volgorde. Als een cel deelt moeten die drie miljard bouwstenen gekopieerd worden, voordat ze eerlijk over beide dochtercellen kunnen worden verdeeld. Dat gaat natuurlijk nooit in één keer helemaal goed. Iedere seconde delen er een paar miljoen cellen in ons lichaam, en zijn er miljoenen foutjes geslopen in het kopiëren van de bouwstenen. Gelukkig zit er in al onze cellen een gediplomeerd DNA-reparatiebedrijf dat vrijwel al die foutjes herstelt voordat het DNA over de dochtercellen wordt verdeeld.
De zogenoemde BRCA1 en BRCA2 expert-teams zijn heel belangrijk in dat DNA-reparatiebedrijf, want zij kunnen het DNA foutloos repareren. Iedereen heeft in iedere cel in principe twee BRCA1 en twee BRCA2 expert-teams, afkomstig van moederskant en van vaderskant. Soms is het zo dat een van de expert-teams door omstandigheden niet kan werken. Dan moet iedere cel het doen met drie expert-teams in plaats van vier. Dit is bijvoorbeeld zo bij Angelina Jolie. Het BRCA1 of BRCA2 DNA-reparatieteam dat in zijn eentje is, heeft het daardoor extra druk en raakt sneller overspannen. Nu zit er ook een Inspectie van DNA Gezondheid in de cel, de zogeheten p53 inspectie. Die bepaalt of er niet te veel foutjes in het DNA zitten voordat het over de dochtercellen verdeeld wordt. Door een calamiteit, bijvoorbeeld radioactieve straling of blootstelling aan een kankerverwekkende stof, kan de p53 inspectie uitgeschakeld raken. Hierdoor kunnen er dochtercellen ontstaan met ernstige fouten in het DNA.
Als dan ook nog het ene overspannen BRCA DNA-reparatieteam door een burn-out uitvalt, dan kunnen er in een betrekkelijk korte tijd fouten op cruciale plekken in het DNA doorgegeven worden aan dochtercellen. Zoals bijvoorbeeld een niet-gerepareerde DNA-beschadiging die is opgetreden op de plaats waar de code hoort te zitten die zorgt voor een rem op celdeling. Als die rem niet meer werkt, blijven de cellen maar doordelen. Deze kunnen daardoor ontaarden in een kankercel. Het gehavende DNA-reparatieteam in de cel is de oorzaak van die ontaarding. Het DNA van deze kankercellen bevat dus veel foutjes. Dat is de belangrijkste reden waarom ze kankercel zijn geworden. Als deze kankercellen zich delen, komen er alsmaar DNA-foutjes bij. Maar ook in kankercellen moeten een deel van die DNA-foutjes gerepareerd worden, anders gaan de kankercellen dood. Kankercellen hebben bijvoorbeeld ook DNA-codes nodig waar het bouwplan van de cel in staat. Als dat onherstelbaar beschadigd raakt, kunnen de kankercellen doodgaan. Daarom hebben deze kankercellen een paar klusjesmannen in dienst genomen, die hier en daar schade moeten repareren. De klusjesmannen zijn niet gediplomeerd, dus de kwaliteit van de reparaties is niet helemaal vergelijkbaar met dat van het gediplomeerde DNA reparatiebedrijf.
Hier geldt Johan Cruijffs ‘ieder nadeel heb zijn voordeel’. Het is een evident nadeel dat een zwak DNA-reparatieteam eerder leidt tot kanker. Maar het voordeel is dat de kankercellen die daardoor ontstaan hun DNA niet goed kunnen repareren. Dat is dus hun zwakke plek, hun achilleshiel. Als je een behandeling geeft waarbij heel veel DNA schade toegebracht wordt, dan kun je de kankercellen opruimen.
Een alternatief is dat je een behandeling geeft waarbij je de knecht van de klusjesmannen uitschakelt. De knecht van de klusjesmannen heet PARP1. Hij zet een vlaggetje bij iedere beschadiging in het uit drie miljard bouwstenen bestaande DNA, zodat de klusjesmannen weten waar ze moeten zijn. Het team van professor Nicola Curtin uit Newcastle upon Tyne heeft als eerste een medicijn ontwikkeld waarmee PARP1 uitgeschakeld kan worden. In 2005 toonde zij met haar team, samen met het team van prof. Thomas Helleday in het laboratorium aan dat deze PARP-remmer heel effectief kankercellen met een niet goed werkend BRCA2 kon doden. Tegelijkertijd toonde een team onder leiding van prof. Alan Ashworth, ook uit het Verenigd Koninkrijk, aan dat met een andere PARP remmer, zowel BRCA1-gemuteerde als BRCA2-gemuteerde borstkankercellen effectief opgeruimd konden worden. Deze PARP remmer heette olaparib. Vier jaar later, in 2009, hadden teams onder leiding van prof. Johann de Bono uit Londen en prof. Jan Schellens uit het Antoni van Leeuwenhoek aangetoond dat de PARP remmer olaparib veilig aan patiënten gegeven kon worden. Het middel werd heel goed verdragen, en had bij een aantal patiënten met uitgezaaide BRCA-gemuteerde tumoren gedurende meerdere jaren de ziekte teruggedrongen. Een doorbraak.
Aha, zullen de rekenaars onder u denken, het is nu vier jaar later, dus het middel zal inmiddels wel geregistreerd zijn en door dokters voorgeschreven kunnen worden. Niets is minder waar. De bazen van de farmaceutische bedrijven vonden de eventuele te behalen winst niet groot genoeg. De markt was te klein. In Nederland zou het middel hooguit voor 100 vrouwen per jaar met uitgezaaide borstkanker van nut kunnen zijn. Al meer dan drie jaar proberen prof. Schellens, prof. Jonkers en ik met verontwaardigde collega’s uit de hele wereld de farmaceuten te bewegen het fantastische middel op de markt te brengen.
Een van de argumenten van de farmaceut was dat zij ook veel kosten hadden door het patent van Myriad Genetics. Dat zit zo: Myriad Genetics is een bedrijfje van Mormonen uit Utah. Zij hebben een patent op de test die nagaat of er iets mis is met het BRCA1 of BRCA2 gen. Een PARP remmer zou alleen maar op de markt gebracht kunnen worden in combinatie met de test van Myriad Genetics. Voor die test, uitgevoerd op twee genen, vraagt het bedrijf 3500 dollar. Ter vergelijking, we kunnen nu alle 20.000 genen uit het genoom testen voor ongeveer 1000 dollar. Myriad Genetics kan zo veel geld vragen omdat zij het patent hebben op deze specifieke test. Hierdoor is de test alleen maar beschikbaar voor de rijken. Al sinds 2009 loopt er een rechtszaak tegen Myriad Genetics, aangespannen door de American Civil Liberties Union, een samenwerking tussen verschillende academische organisaties en prominenten op persoonlijke titel. Tot nu toe had Myriad Genetics gewonnen. Maar in april 2013 bereikte de zaak het Supreme Court van de Verenigde Staten, het hoogste rechtsorgaan. En toen bracht Angelina Jolie haar verhaal in de media. Daarbij bepleitte ze dat er iets moest gebeuren aan de hoge kosten van de gentest, veroorzaakt door de schandalige opstelling van Myriad Genetics. En of het toeval is of niet, in juni 2013 besliste het Supreme Court dat het patent van Myriad Genetics ongeldig was. Menselijke genen kunnen niet gepatenteerd worden. Ik kan mij niet onttrekken aan de gedachte dat Angelina Jolie daar een rol in heeft gespeeld. Het was geweldig nieuws, niet alleen voor het testen op erfelijke borstkanker, maar ook voor het testen op welke erfelijke ziekte dan ook.
Deze ontwikkeling heeft ook gevolgen voor olaparib. Olaparib was dat middel dat farmaceuten niet op de markt wilden brengen omdat het te weinig zou opleveren. Nu het patent geslecht is, lijken de farmaceuten wel interesse te hebben.
En hiermee komen we weer terug bij de coassistentenvraag of dokters niet iets beters kunnen verzinnen dan het aanbod om borsten, eierstokken en eileiders te verwijderen. Een toekomstdroom is om bijvoorbeeld vrouwen als Angelina Jolie te adviseren om vier keer per jaar een maand olaparib te slikken. Daarmee zouden ontaarde cellen die nog niet zichtbaar of voelbaar zijn, maar wel bezig zijn uit te groeien tot een kanker, effectief kunnen worden opgeruimd. Omdat olaparib alleen maar werkt in cellen met een gehavend DNA-reparatieteam, gerund door klusjesmannen met een knecht, hebben normale cellen hier geen last van. Als het werkt, zou daarmee het tijdperk van ingrijpende operaties voorbij zijn. Momenteel onderzoekt prof. Jos Jonkers met zijn team in een muizenmodel of deze strategie haalbaar is.
Tot nu toe heb ik gesproken over erfelijke borstkanker veroorzaakt door een niet functionerend BRCA1 of BRCA2 gen. Dit betreft ongeveer 3% van alle borstkankerpatiënten. Misschien wordt het nu tijd ook iets te vertellen over borstkanker bij de meer dan 90% vrouwen, bij wie het ontstaan van de ziekte niet erfelijk bepaald is.
Nu we het over borstkanker in het algemeen gaan hebben, is het goed om eerst een aantal feiten op een rij te zetten. In Nederland krijgen ongeveer 14.000 vrouwen per jaar borstkanker. Dat is iedere 37 minuten 1 vrouw. Een kwart van deze vrouwen is jonger dan 50 jaar. Ongeveer de helft van alle borstkankerpatiënten kan genezen worden door alleen lokale behandeling toe te passen (chirurgie met of zonder bestraling). De andere helft heeft een aanvullende behandeling met medicijnen nodig, die de kans op terugkeer van de ziekte halveert. De snelle rekenaars onder u hebben het al gezien: een kwart van alle vrouwen met borstkanker overlijdt aan deze ziekte, ondanks nabehandeling. Deze nabehandeling bestaat uit chemotherapie en/of hormonale therapie, soms nog aangevuld met trastuzumab, een interessant middel waarover ik straks bij de receptie graag vragen beantwoord. Ik heb overigens geen aandelen in het bedrijf dat dit middel produceert.
Dus 25% van alle borstkankerpatiënten heeft een hele ellendige ziektegeschiedenis want krijgt, ondanks nabehandeling met medicijnen, de ziekte toch terug. Dit komt doordat de microscopische uitzaaiingen, waartegen de nabehandeling gericht is, ongevoelig kunnen blijken te zijn voor die medicijnen. Daardoor kunnen die microscopische uitzaaiingen uitgroeien tot een uitzaaiing van tenminste een miljard kankercellen. En dan pas, als een uitzaaiing bestaat uit een miljard cellen, is deze zichtbaar op een scan. Dan pas noemen we de ziekte ‘uitgezaaid’. In die situatie is de ziekte in de regel niet meer te genezen.
Nu ligt het voor de hand om te denken dat het ideaal zou zijn als we die microscopische uitzaaiingen zo vroeg mogelijk zichtbaar zouden maken. Het lastige is, dat die lang niet altijd uitgroeien tot uitzaaiingen waarvan je niet meer kunt genezen. Er zit dus ook een gevaar aan.
Onder leiding van prof. Braun uit Duitsland is er een grote internationale studie gedaan bij meer dan 1000 vrouwen die borstkanker hadden met een laag risico. Laag risico betekent dat er een grote kans was om de ziekte te overleven. Van deze vrouwen had 1 op de 5 al borstkankercellen in het beenmerg toen ze geopereerd werd. Geen van deze vrouwen kreeg nabehandeling met medicijnen. Verrassend genoeg was meer dan driekwart van deze vrouwen, die al borstkankercellen in hun beenmerg hadden, na 10 jaar nog steeds ziektevrij. Oftewel, bij driekwart van de vrouwen bleken die borstkankercellen niet gevaarlijk te zijn. Zij hadden die ellendige nabehandeling dus helemaal niet nodig. Wat je zou willen is een test die laat zien welke microscopische uitzaaiingen zullen uitgroeien tot uitzaaiingen als je niet nabehandelt. Die voorspellende test bestaat niet.
Met mijn onderzoeksteam proberen we juist wel zulke voorspellende testen te ontwikkelen. Testen waarmee we kunnen bepalen wie er nabehandeling nodig heeft en ook welke nabehandeling de grootste kans op genezing geeft voor een individuele patiënt. We willen dat als we iemand een zware behandeling aanraden, met alle mogelijke nare bijwerkingen, dat we ook weten dat er een grote kans is dat die behandeling haar beter maakt.
De eerste vraag is natuurlijk of een bepaalde patiënt wel of geen nabehandeling nodig heeft. De helft geneest immers met alleen operatie, eventueel aangevuld met bestraling. Dat bleek uit studies waarvan ik er net al een noemde, waarbij borstkankerpatiënten die alleen lokale behandeling hadden gehad, zonder nabehandeling, lange tijd gevolgd zijn. Uiteindelijk was de helft overleden aan de ziekte en de andere helft nog ziektevrij. Deze laatste patiëntengroep, van wie we bij diagnose niet weten wie dat zijn, zouden we natuurlijk een onnodige nabehandeling met medicijnen willen besparen. Want die nabehandeling is niet zonder risico’s. Zoals door het onderzoeksteam van prof. Floor van Leeuwen is aangetoond, verhoogt chemotherapie het risico op hartkwalen later in het leven. Daarnaast is er een klein risico om later leukemie te krijgen en een enkeling sterft aan bloedvergiftiging tijdens de chemotherapie. Bij elkaar overlijdt zo’n 1% van de patiënten aan de gevolgen van chemotherapie. En dan hebben we het nog niet over kaal worden, misselijkheid en moeheid tijdens de chemotherapie. Van hormonale nabehandeling is bekend dat ongeveer 1 op de 250 vrouwen overlijdt aan de bijwerkingen. Dit geldt vooral voor vrouwen boven de 55 jaar. Afhankelijk van het middel komt dit door onder andere baarmoederkanker, trombose, longembolie, of een gebroken heup. En ook niet onbelangrijk: hormonale behandeling geeft vervelende overgangsklachten. Overbehandeling betekent hier dus ‘baat het niet dan schaadt het wel’. Toch kiezen we in de praktijk eerder voor overbehandeling dan voor onderbehandeling. Waarom? Onderbehandeling leidt zeker tot sterfte aan borstkanker, overbehandeling geeft vervelende bijwerkingen, maar leidt zelden tot overlijden.
Terug naar de groep die geen nabehandeling nodig heeft. Om de laag risico groep te identificeren, heeft mijn onderzoeksteam meegewerkt aan het naar de kliniek brengen van de MammaPrint® test, ook wel bekend als 70-genen test. Deze eerste genentest werd ontwikkeld door de onderzoeksteams van prof. Laura van ’t Veer, prof. René Bernards, prof. Stephen Friend en prof. Marc van de Vijver. Deze test meet de activiteit van 70 genen in de borstkankercellen die zijn weggehaald bij de operatie en kan dan bepalen of er een hoog of laag risico is om later uitzaaiingen te ontwikkelen. Voor de test naar de kliniek kon, en vrouwen er gebruik van konden maken, hebben we een grote studie uitgevoerd, de RASTER studie. Tussen 2004 en 2006 hebben in 16 ziekenhuizen meer dan 800 vrouwen met borstkanker toegestemd mee te doen aan deze studie. Vierhonderdzevenentwintig vrouwen die na de operatie schone okselklieren hadden, kregen naast het standaardadvies over wel of geen nabehandeling, ook de uitslag van de MammaPrint test. Uit dit onderzoek bleek dat bij bijna een derde van de vrouwen het standaardadvies afweek van de uitslag die de MammaPrint test gaf. Dat is heel erg veel, een derde. Bij 18% ging de risico-inschatting van laag naar hoog risico, bij 12% ging deze van hoog naar laag, na toevoegen van de MammaPrint uitslag.
Door de uitslag van de MammaPrint mee te wegen, kreeg een op de vijf vrouwen een aangepast behandeladvies en kregen uiteindelijk 13% meer vrouwen nabehandeling. Vijf jaar later bleek 97% van de door de test geïdentificeerde laag risico groep nog vrij van uitzaaiingen te zijn. Dat vinden de experts een hele goede uitkomst.
Maar uit de RASTER studie bleek ook dat met inzet van de MammaPrint test gemiddeld 1 patiënt ten onrechte levensreddende chemotherapie onthouden zou worden, om 100 vrouwen zinloze chemotherapie te kunnen besparen. Of anders gezegd, 1 op de 100 vrouwen die een laag risico MammaPrint testuitslag hadden was eigenlijk een hoog risico patiënt die alleen met chemotherapie genezen had kunnen worden.
Het probleem is dat geen van onze testen 100% betrouwbaar is in het voorspellen van wie wel, en wie geen uitzaaiingen krijgt. De echte vraag is dan ook: ‘’Hoeveel onnodige doden accepteren we om 100 vrouwen zinloze chemotherapie te besparen?’’
Ik heb net verteld waar we nu staan als het erop aan komt die vrouwen te herkennen, die we een onnodige nabehandeling kunnen besparen. De MammaPrint is een stap in de goede richting, maar de MammaPrint is er niet voor iedereen. Deze test is er nu voor vrouwen vanaf 45 jaar en alleen voor hen met schone lymfklieren. Waar we naartoe willen, en wat ook binnen het kader van de leeropdracht valt, is het ontwikkelen van vergelijkbare testen voor de groepen borstkankerpatiënten voor wie de huidige MammaPrint test niet geschikt is.
Misschien is dit dan een goed moment om uit te leggen wat ‘translationele oncologie’ eigenlijk betekent. Het onderzoek speelt zich af op het grensvlak tussen laboratorium en kliniek en is bedoeld om vindingen op het gebied van kanker in het laboratorium snel te vertalen naar de kliniek. Ook kunnen vragen vanuit de kliniek meegenomen worden naar het laboratorium om in een proefopstelling naar een antwoord te zoeken. Iemand die zich op dit grensvlak beweegt moet zowel de taal van de basale wetenschapper als die van de dokter spreken.
Of, meer toegespitst op mijn leeropdracht: verzin tegen iedere unieke borstkanker bij iedere unieke persoon een list, met behulp van kennis uit het laboratorium, waardoor de patiënt geneest en de schade door de behandeling zo beperkt mogelijk blijft. Zwaar als het moet, licht als het kan.
Terug naar de MammaPrint. De MammaPrint is nog niet goed onderzocht bij vrouwen van 40 jaar of jonger die een borstkanker hadden zonder aangedane lymfklieren. Van deze groep geneest meer dan de helft met louter lokale behandeling. Maar we weten niet wie dat zijn. En dus behandelen we bijna alle jonge vrouwen na met medicijnen.
Om die jonge patiënten te kunnen selecteren die echt nabehandeling nodig hebben, wordt er gewerkt aan een test voor jonge mensen, vergelijkbaar met de MammaPrint. Hiertoe is anderhalf jaar geleden het Netherlands Breast Cancer Project in gang gezet, een landelijke samenwerking tussen de Nederlandse Kankerregistratie, vrijwel alle pathologielaboratoria in Nederland, het Antoni van Leeuwenhoek en het Universitair Medisch Centrum Utrecht. De dagelijkse leiding van dit project ligt bij arts-onderzoeker Gwen Dackus, ondersteund door analist Natalie ter Hoeve. Inmiddels zijn van meer dan 1500 jonge borstkankerpatiënten, die geen nabehandeling gehad hebben en van wie meer dan 10 jaar follow-up bekend is, aanvullende gegevens en tumormateriaal verzameld. Binnenkort gaat de analyse van het tumormateriaal beginnen. We hopen dat we met dit project in de toekomst een test beschikbaar kunnen stellen waarmee een deel van deze jonge vrouwen een overbodige nabehandeling met medicijnen, met al hun bijwerkingen, bespaard kan worden. Het is fantastisch dat het gelukt is om een dergelijk landelijk project van de grond te krijgen, waar zo’n beetje de hele borstkankeronderzoeksgemeenschap in Nederland zijn steentje aan bijdraagt. De bedoeling is dat straks al deze gegevens weer door andere onderzoekers gebruikt kunnen worden.
Het project is geïnspireerd op een mondiaal samenwerkingsverband dat door Sir Richard Peto van Oxford University in de jaren tachtig van de vorige eeuw is begonnen, nog voor het internettijdperk. Prof. Peto, natuurkundige en epidemioloog, wist bijna alle belangrijke borstkankeronderzoekers ter wereld ertoe aan te zetten om de gegevens van patiënten die aan hun studies hadden deelgenomen, geanonimiseerd aan te leveren. Hiermee stelde hij een kolossale database samen. In ruil daarvoor mochten die meer dan 1000 onderzoekers coauteur worden van alle publicaties waarbij hun data gebruikt werden. Inmiddels bevat de database gegevens van meer dan 400.000 borstkankerpatiënten. Publicaties van 1988 tot en met 2005 zijn al bijna 10.000 keer geciteerd. Mondiale richtlijnen over borstkankerbehandeling zijn voor een groot deel gebaseerd op de database van Peto en zijn mondiale onderzoeksgroep. De gegevens in deze database dateren van een periode waarin we dachten dat borstkanker uit hooguit twee subtypes bestond, hormoonreceptor positief en negatief. Inmiddels weten we dat borstkanker uit wel 10 of meer verschillende subtypes bestaat, die elk waarschijnlijk op een andere manier behandeld moeten worden.
Op dit moment zijn 25% van alle borstkanker-genezingen te danken aan nabehandeling met medicijnen. Oftewel, deze 25% vrouwen hadden we bij diagnose terecht geadviseerd om nog nabehandeld te worden met medicijnen. De microscopische uitzaaiingen die zij hadden, en die zonder nabehandeling zouden zijn uitgegroeid tot uitzaaiingen, waren gevoelig voor de medicijnen die ingezet zijn. Om er nu achter te komen wie die 25% zijn, welk subtype borstkanker dat betreft, is het nodig de tumorweefsels van die patiënten nader te onderzoeken en te vergelijken met de tumorweefsels van patiënten bij wie de ziekte is teruggekeerd, ondanks nabehandeling. We richten ons hier in eerste instantie op nabehandeling met chemotherapie, hormonale therapie en trastuzumab.
Nu heeft Nederland iets heel bijzonders waardoor het het voortouw kan nemen in dit belangrijke onderzoek. Nederland heeft namelijk al dertig jaar geleden een landelijke kankerregistratie opgezet. Sinds de jaren tachtig worden geanonimiseerde gegevens verzameld van alle kankerpatiënten, zo hebben we de beschikking over informatie over meer dan 150.000 borstkankerpatiënten. Dat is uniek in de wereld. En een enorm geluk voor ons onderzoekers. Maar het wordt nog beter: in diezelfde periode is er namelijk ook een landelijke registratie opgezet van tumorweefsels van patiënten. In deze database staat in welk laboratorium het tumorweefsel bewaard wordt, wanneer het verwijderd is, welk pathologie codenummer het betreft, en om wat voor soort tumor het gaat. Als we de gegevens van de borstkankerpatiënten kunnen koppelen aan de tumorweefsels, die bewaard zijn gebleven, kunnen we terugvinden welke subtypes borstkanker door welke behandeling genezen zijn, en welke niet. Dat zou natuurlijk fantastisch zijn.
Door een goede infrastructuur, garantie van co-auteurschap, en toenemend inzicht dat we alleen vragen kunnen beantwoorden door grote samenwerkingsverbanden, is de tijd aangebroken voor een prachtig landelijk initiatief. En nogmaals, dit is echt uniek in de wereld omdat naast Nederland alleen de Scandinavische landen al zo lang een registratiesysteem hebben.
Helaas is er een probleem: de EU. Deze grote kans dreigt gedwarsboomd te worden door een Europees wetsvoorstel. De EU wil dergelijke geanonimiseerde projecten verbieden. Men vindt dat er toestemming nodig is van iedere individuele patiënt voordat de gegevens kunnen worden gebruikt. Als deze wet wordt aangenomen, zet dat de kans op snelle verbetering van kankerbehandelingen jaren achterop, nog los van de kapitaalvernietiging: er is al veel geld in het project gestoken. Deze Europese wet is niet alleen schadelijk voor kankerpatiënten, maar ook voor patiënten met multipele sclerose, reuma, hart- en vaatziekten en ga zo maar door.
Nu is privacy natuurlijk ontzettend belangrijk. Maar op het moment dat gegevens niet meer te herleiden zijn tot een individuele patiënte, vraag ik me af of het collectieve belang van borstkankerpatiënten niet groter is. Onderzoek onder patiënten heeft uitgewezen dat zij vaak juist heel graag willen dat hun gegevens gebruikt worden om behandelingen te verbeteren. Artsen hebben een Gedragscode Goed Gebruik opgesteld waarin beschreven staat hoe verantwoord om te gaan met lichaamsmateriaal ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek. Dat is een hele gedegen gedragscode. Een tip van mijn kant is dat de Europese Commissie de Gedragscode Goed Gebruik als uitgangspunt neemt voor hun privacywet. Dan kunnen we zowel de privacy garanderen, als vooruitgang boeken in het streven patiënten behandeling op maat aan te bieden.
Laten we er even van uitgaan dat het goed afloopt met die privacywet. Dan hebben we straks een database met gegevens van 150.000 borstkankerpatiënten en de beschikking over de bijbehorende tumorweefsels. Wat kunnen we daar dan uit leren? Na mijn promotieonderzoek bij prof. Pinedo en prof. Giaccone realiseerde ik me dat in plaats van je af te vragen waarom behandelingen niet werken, je je ook zou kunnen afvragen waarom behandelingen wel werken. Van de overzichtsartikelen van prof. Piet Borst uit die periode had ik geleerd dat kankercellen talloze verschillende trucjes hebben om zich niets aan te trekken van antikankermiddelen. Hieruit concludeerde ik dat we ons in het kankeronderzoek veel minder moeten richten op resistentiemechanismen, want dat zijn er ontelbare, maar veel meer op gevoeligheidsmechanismen. Kankercellen hebben meestal maar 1, misschien soms twee, achilleshielen. Of, zoals promovendus Marleen Kok de beroemde openingszin uit Anna Karenina van Tolstoj als stelling in haar proefschrift opgenomen had: ‘Alle gelukkige gezinnen lijken op elkaar, elk ongelukkig gezin is ongelukkig op zijn eigen wijze.’* Parafraserend: ‘Alle gevoelige tumoren lijken op elkaar, iedere ongevoelige tumor is ongevoelig op zijn eigen wijze.’
Een andere vraag is of we ons moeten richten op effectiviteit van behandelingen bij uitgezaaide ziekte, of op de effectiviteit van antikankermiddelen in de periode rondom de operatie van de tumor, wanneer de patiënt nog kan genezen. Jaren geleden had ik hier een lang gesprek over met prof. Giaccone. Hij zei dat iedere kankerpatiënt één kans heeft op genezing, namelijk in de periode rondom de operatie, de periode dat eventuele uitzaaiingen nog niet zichtbaar zijn en de zogenoemde tumorload dus nog relatief laag is. Er zijn dan minder dan een miljard kankercellen, minder dan 1 gram tumor, aanwezig in het lichaam. In die periode, ook wel de adjuvant setting genoemd, is het nog mogelijk met antikankermiddelen alle microscopische uitzaaiingen op te ruimen. Wanneer uitzaaiingen eenmaal zichtbaar zijn op een scan is de tumorload veel groter geworden, vaak tien tot wel meer dan honderd gram. Dan zitten er 10 tot meer dan 100 miljard kankercellen in het lichaam. Er zijn dan zo veel verschillende klonen kankercellen aanwezig, dat ze nog maar zelden gevoelig zijn voor één antikankerbehandeling. Samenvattend: we moeten ons richten op gevoeligheidskenmerken van kankercellen, in een periode van de ziekte dat er nog weinig kankercellen zijn, en ze nog effectief met een of enkele antikankermiddelen allemaal op te ruimen zijn.
Zoals ik al zei, zijn er grofweg twee soorten nabehandeling, de zware chemotherapie en de lichtere hormonale nabehandeling. Ik wil over beide wat vertellen. Laat me beginnen met de lichtere nabehandeling, de hormonale. En dan natuurlijk in de adjuvante setting, dus rondom de operatie.
Hormonale nabehandeling kan bestaan uit tamoxifen of een ander soort medicijn, een zogenoemde aromataseremmer. Hoewel ik de behandeling lichter noem, zijn er zeker bijwerkingen. Deze medicijnen kunnen zoals eerder gezegd baarmoederkanker veroorzaken, of een longembolie. Dat gebeurt niet vaak, maar het gebeurt wel, en is bij 1 op de 250 patiënten fataal. Vrouwen krijgen er ook overgangsklachten van, wat niet prettig is. Kortom, ook deze behandelingen zouden artsen alleen maar moeten geven als ze zeker weten dat ze werken. Maar helaas weten we niet bij wie het wel en bij wie het niet aanslaat. Dus ook hier krijgt een deel van de patiënten de nabehandeling terwijl ze er niks aan hebben. Oftewel, dit is geen behandeling op maat.
Mijn collega’s en ik proberen ook hier testen te ontwikkelen waardoor we kunnen voorspellen welke patiënt welke behandeling nodig heeft. Door subcategorieën van borstkanker te identificeren, proberen we te voorspellen welke behandeling aanslaat, met welk middel, en hoe lang we dat middel dan moeten geven.
Per jaar wordt er in Nederland bij 1400 vrouwen een stadium III borstkanker vastgesteld. Stadium III betekent dat er bij de operatie al veel aangetaste lymfklieren zijn aangetroffen. De prognose van deze groep is, ondanks nabehandeling met alle medicijnen die van toepassing zijn, niet goed. Na tien jaar is 40 tot 70% van deze groep vrouwen overleden aan borstkanker. Ongeveer 400 vrouwen zijn bij diagnose 50 jaar of jonger. Vroeger vond ik 50 jaar oud, maar nu ik zelf hard die richting op ga vind ik dat 50 jaar helemaal niet oud is. Kijk maar even om u heen, er zijn hier een heleboel jonge vrouwen van 50 jaar, en nog jonger. Over hen zou dit kunnen gaan.
Nu is er in de jaren negentig onder leiding van prof. Rodenhuis een studie in Nederland gedaan voor die 400 vrouwen van 50 jaar of jonger die een stadium III borstkanker hadden. Er werd onderzocht of een zware vorm van chemotherapie, ondersteund door stamceltransplantatie, beter was dan standaard chemotherapie. Uit die studie bleek dat deze zware behandeling niet beter was dan standaard chemotherapie. Interessant genoeg leek die zware behandeling wel een beetje beter voor hele jonge vrouwen, namelijk jonger dan 40 jaar. In juli 2006 begon Marieke Vollebergh, toen nog student geneeskunde, in het laboratorium met haar onderzoek naar welk subtype borstkanker wel gevoelig was voor die hoge dosis chemotherapie.
Eerder dit uur vertelde ik u over een erfelijke vorm van borstkanker, het subtype dat Angelina Jolie vreesde, en waarvoor ze haar borsten had laten verwijderen. Ik vertelde ook dat dit subtype, waarbij er iets mis is met het BRCA1 of BRCA2 expert DNA-reparatieteam, heel gevoelig is voor behandelingen die veel DNA-schade geven. Nu bestond die hoge dosis chemotherapie uit middelen die precies dat soort schade toebrengen. Vollebergh gebruikte voor haar onderzoek een techniek waarbij tumor-DNA vergeleken wordt met normaal DNA. Met deze techniek kunnen grote fouten in het DNA over het hele genoom in kaart gebracht worden. Tegelijkertijd hadden de teams van dr. Petra Nederlof en prof. Lodewyk Wessels met diezelfde techniek ontdekt dat BRCA1-gemuteerde borstkankers een heel karakteristiek patroon van DNA-fouten in het genoom hadden. Vollebergh gebruikte dat patroon om de borsttumoren van haar patiëntenserie in twee groepen te verdelen: een groep die een DNA-foutenpatroon had dat erg leek op dat van BRCA1-gemuteerde borstkankers, en de rest. Vervolgens keek ze of de effectiviteit van de hoge dosis chemotherapie ten opzichte van de standaard chemotherapie verschilde tussen beide groepen. Dat bleek zo te zijn. In de patiëntengroep met tumoren die leken op BRCA1-gemuteerde borstkankers, die ze BRCA1-like borstkankers noemde, keek ze bij hoeveel vrouwen de ziekte na zeven jaar niet was teruggekeerd. Bij de met standaard chemotherapie behandelde patiënten was 30% nog ziektevrij, terwijl dit 78% was bij degenen die een hoge dosis chemotherapie hadden gekregen. In de andere groep, de zogenoemde non-BRCA1-like groep, waren de resultaten door de zware behandeling wel iets beter, maar niet significant: voor de standaard behandeling was 50% nog ziektevrij en voor de behandeling met hoge dosis 58%.
Gecorrigeerd voor prognostische kenmerken hadden vrouwen met een BRCA1-like borstkanker acht keer minder kans om de ziekte terug te krijgen met hoge dosis chemotherapie dan met standaard chemotherapie. Dit resultaat was zo verbluffend, dat het nauwelijks te geloven was. Zelfs experts in mijn omgeving twijfelden eraan. Vollebergh trof het lot van iemand die iets heel goeds heeft gevonden, maar door niemand geloofd wordt. Ze droeg het manmoedig. Een tweede studie, in samenwerking met dr. Marmé uit Heidelberg, en uitgevoerd door promovendus Philip Schouten, bevestigde de data van Vollebergh. Ook proeven in muismodellen voor BRCA1-gemuteerde borstkanker stemden overeen met haar bevindingen. Inmiddels lopen er twee prospectieve vervolgstudies en zal er nog een derde studie nodig zijn voordat Volleberghs vondst eventueel ingevoerd kan worden in de klinische praktijk. Hoewel haar vinding nog niet door het hele veld omarmd is, zijn wij vol vertrouwen en denken we hier met een kleine doorbraak te maken te hebben.
Het interessante van doorbraken is dat het vaak om toevallige, niet-geplande waarnemingen gaat. Zowel in het laboratorium als in de kliniek. Dat laatste wordt echter steeds minder vanzelfsprekend. De mogelijkheid voor toevallige, soms grensverleggende waarnemingen in de kliniek wordt bedreigd. Dat heeft te maken met een doorgeslagen neiging tot protocollering in de uitvoering van de geneeskunde en in het medisch onderzoek. We lijken in de geneeskunde alleen maar te geloven dat iets bestaat als het prospectief dubbelblind gerandomiseerd uitgezocht is. Dat wil zeggen dat we over resultaten beschikken van een studie waarbij patiënten met elkaar vergeleken zijn. In die studie is de standaard behandeling naast een experimentele behandeling gelegd. De patiënt heeft door loting de standaard of de experimentele behandeling gekregen. Dit heet randomisatie. Daarbij wisten noch de patiënt, noch de dokter of een bepaalde patiënt de standaardbehandeling of de experimentele behandeling kreeg. Dit heet dubbelblind. De patiënten zijn daarna gevolgd en er is gekeken of de experimentele behandeling een betere uitkomst gaf dan de standaardbehandeling.
Het klinkt logisch en het klinkt zorgvuldig. Maar is het wel altijd nodig? Uit alle retrospectieve studies over de MammaPrint weten we dat deze toegevoegde waarde heeft. Toch is nog een prospectieve studie van 6 miljoen euro in gang gezet en wachten we nog 8 jaar met het officieel invoeren van de MammaPrint omdat we eerst die prospectieve gegevens willen zien. Dit noemen we dan met een deftig woord evidence-based medicine.
De manier waarop dit begrip heden ten dage gebruikt wordt, doet onrecht aan de oorspronkelijke definitie. Een prachtig exposé hierover werd recent gehouden door Yvo Smulders, hoogleraar interne geneeskunde aan het VUMC, in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Daarin concludeerde hij dat slechts 1 op de 120 patiënten werkelijk evidence-based behandeld wordt. En dat het, anderzijds, geregeld gebeurt dat een dokter tegen een individuele patiënt zegt “we doen niets, want er is geen evidence-based richtlijn over hoe in deze situatie te handelen”. Dat mag natuurlijk nooit gebeuren. Zoals een van mijn inspirators, prof. Sjoerd Rodenhuis, vaak roept, het gebruik van een parachute bij het springen uit een vliegtuig is ook niet evidence-based onderzocht. Maar we kunnen ook met ons gezond verstand bedenken dat een parachute nuttig is. Op dezelfde wijze kunnen we onze beschikbare kennis en ons klinisch redeneren gebruiken om voor een individuele patiënt het beste behandeladvies te formuleren. Ook als een behandelmethode niet alle protocollen heeft doorlopen. Sterker: we zijn verplicht dat te doen. Dan wordt geneeskunde weer geneeskunst.
Daarbij moeten we ook de mogelijkheid behouden om in voorkomende gevallen medicijnen off-label voor te kunnen schrijven. Off-label voorschrijven betekent dat een medicijn voor een andere aandoening wordt voorgeschreven, dan waarvoor het oorspronkelijk op de markt werd gebracht. Nu dreigen regelgevende instanties hier een stokje voor te steken. Bij het voorschrijven van hele dure geneesmiddelen, kan ik me die houding nog wel enigszins voorstellen, maar het onmogelijk maken van het off-label voorschrijven van goedkope geneesmiddelen, gaat me te ver. Dat is schadelijk.
Het protocolleren in de geneeskunde is natuurlijk niet bedoeld voor alle artsen, maar voor de 10% van de vakbroeders die er eigenlijk niks van begrijpen. Deze aanpassing aan de 10% die het verpesten voor de 90% zie je nu overal in de maatschappij. Laten we deze tendens keren. Ook om de geneeskunst redden, die nu gemangeld wordt door regelgeving vanuit de overheid, via het College voor Zorgverzekeringen en de Commissie Farmaceutische Hulp, waarbij off-label geneesmiddelen straks mogelijk niet meer voorgeschreven mogen worden. Laten we de koers van de samenleving richting wantrouwen en kosteneffectiviteit verleggen in de richting van vertrouwen en medemenselijkheid.
Als je tot een minderheid behoort, dan wordt er van je verwacht dat je daar iets over zegt op een dag als deze. Een op de vijf hoogleraren aan de Universiteit van Utrecht is vrouw. Het enige wat ik er over kwijt wil is dit: ik ben linkshandig, terwijl 90% van de mensen rechtshandig is. Vroeger moesten alle linkshandigen zich als rechtshandigen gedragen. Dat hoeft nu gelukkig niet meer. Ik mag gelukkig linkshandig blijven terwijl de maatschappij nog wel ingericht blijft op die grote meerderheid van rechtshandigen. Mocht u de metafoor niet helemaal volgen, dan nog een voorbeeld. Mijn schoonzus, cardiologe, trad laatst toe tot een genootschap van cardiologen. Als welkomst cadeau kreeg ze ... een bordeauxrode das met het wapen van haar genootschap erop.
En nu is het tijd om even stil te staan bij hen die mij hebben geholpen om hier nu te staan. Zullen dit voornamelijk rechtshandigen of linkshandigen zijn geweest? Ik ben benieuwd naar uw antwoord straks.
Het college van Bestuur van de Universiteit van Utrecht en de Raad van Bestuur van het UMC Utrecht dank ik voor het in mij en mijn vakgebied gestelde vertrouwen.
Hooggeleerde Pinedo en Giaccone, beste Bob en Beppe, jullie hebben voor de basis gezorgd. Bob, de persoonlijke aandacht voor mensen die getroffen zijn door kanker, en het laterale denken heb ik van jou geleerd. Beppe, jij bent met je analytisch talent altijd een voorbeeld voor me geweest. Tijdgebrek maakt dat ik niet alle inspirerende collega’s van de VU-tijd bij name kan noemen, maar het waren er veel en mede dankzij jullie denk ik met heel veel plezier terug aan die periode.
Hooggeleerde Borst, beste Piet. Al als lelijk klein eendje mocht ik mij laven aan jouw kennis en je scherpe geest bewonderen en vrezen. Dank je voor de inzicht gevende gesprekken de afgelopen jaren en je support.
Hooggeleerde van Diest, beste Paul, jij was mijn redder in nood op de afdeling pathologie van het VUMC tijdens mijn promotieonderzoek. Ook bij mijn benoeming heb jij een centrale rol gespeeld. Dank je voor je steun en je vertrouwen. Ik zie ernaar uit onze gezamenlijke plannen te verwezenlijken.
Zeer gemiste hooggeleerde Erkelens en zeergeleerde Niermeijer, beste Willem en Peter, onder jullie bezielende leiding heb ik het internisten vak geleerd. Willem, als er een hiernamaals is, dan denk ik dat ik nu een bemoedigend knikje van je krijg. Ook de internisten teams, de arts-assistenten ploegen en de verpleegkundigen van het Tergooi ziekenhuis in Blaricum en die van het UMCU wil ik danken voor een onvergetelijke opleidingstijd.
Hooggeleerde Rodenhuis en Berns, beste Sjoerd en Ton, jullie hebben een sleutelrol gespeeld in mijn vorming tot medisch oncoloog en wetenschapper. Heel veel dank daarvoor. Ton, in jouw lab heb ik echt wetenschappelijk leren denken. Mijn door medische protocollen verstofte frontale cortex leefde helemaal op in jouw lab.
Hooggeleerde van de Rijn en van de Vijver, beste Matt en Marc. Marc, dankzij jouw hulp kwam ik terecht in het lab van Matt van de Rijn in Stanford. Ook in de RASTER studie periode heb je me vaak geholpen en hadden we vele inspirerende gesprekken. Dank daarvoor! Matt, DOG1 is een marker in de kliniek geworden en alleen jij, Rob West en ik weten dat het eiwit naar jouw hond Lisa vernoemd is. Dank jullie voor een fantastische tijd.
Waarde collegae van het M-O-D, jullie wil ik allereerst danken voor de goede opleidingstijd tot medisch oncoloog, en vervolgens voor jullie nooit aflatende steun in de kliniek voor mijn patiënten, als ik weer eens met wetenschap bezig was. De plannen met het UMCU hebben ons dichter bij elkaar gebracht en dat voelt goed. Ik heb vertrouwen in de toekomst.
Medewerkers van de poli, van de dagbehandeling, van de verpleegafdelingen, van de receptie, van de secretariaten en ja, eigenlijk van het hele Antoni van Leeuwenhoek, zonder jullie enorme inzet, persoonlijke aandacht, en zorg zou het Antoni van Leeuwenhoek niet de naam hebben die het nu heeft; een ziekenhuis met aandacht, zorg en respect voor ieder individu. Heel veel dank!
Hooggeleerde Jonkers, beste Jos. Wat zijn we een goed team. Mede dankzij jou krijgt ons onderzoek momentum. Hier wil ik ook graag de Jonkers groep en de Zwart groep bedanken voor de fijne samenwerking.
Hooggeleerde van ’t Veer en van Leeuwen, beste Laura en Floor. Ik heb van jullie beiden veel geleerd, op allerlei vlak. Op deze plaats wil ik ook alle medewerkers aan de RASTER studie bedanken, het trialbureau, onder de bezielende leiding van Otilia Dalesio, en Harm van Tinteren voor de statistiek. Ook de afdeling pathologie, in het bijzonder Jelle Wesseling en Petra Nederlof, de Core Facility onder leiding van Ron Kerkhoven, en de afdeling bioinformatica onder leiding van de inspirerende prof. Lodewyk Wessels, met Michael Hauptmann aan zijn zijde voor de statistiek, ben ik veel dank verschuldigd.
Hooggeleerde Neefjes en zeergeleerde Zwart, beste Sjaak en Wilbert, samen met Rob Michalides initieerden jullie het tamoxifen avontuur. Dank voor jullie nooit aflatende enthousiasme en inzet. Inspirerende samenwerkingen zijn sindsdien tot stand gekomen, zoals met prof. Jos Beijnen in het Slotervaart ziekenhuis, Goran Landberg in Zweden, prof. Jan Klijn, prof. Stefan Sleijfer, Els Berns, Maurice Jansen, en Rob van Schaik in Rotterdam, en met prof. Jan Vermorken in Antwerpen.
Hooggeleerde Bernards, beste René. Zoals jij je vindingen aan de man kan brengen, daar ben ik wel een beetje jaloers op. Dank je voor de vele inspirerende gesprekken en de goede samenwerking.
De fantastische leden van het Mamma M-O-D team, Marjo, Margaret, Joke, Inge, Ingrid, Gabe, Jacqueline en Sjoerd dank ik voor de geweldige samenwerking waardoor we borstkankerpatiënten de beste zorg kunnen geven.
Hooggeleerde Rutgers, beste Emiel. Je enthousiasme, inzet en passie voor de goede zaak zijn geweldig om mee te maken. Hier wil ik ook graag alle medewerkers van de Mamma Werkgroep bedanken voor de goede samenwerking.
Hooggeleerde van der Wall, beste Elsken. Zonder jou had ik hier vandaag niet gestaan. Dank je voor je vertrouwen, je steun en je tomeloze inzet achter de schermen. Mede dankzij jou, Sabine Siesling en Elise van Leeuwen-Stok is het Netherlands Breast Cancer Project gestart.
Hooggeleerde Bos, Medema en van den Bosch en zeergeleerde van Weelden, beste Hans, René, Maurice en Susanne, veel dank voor jullie steun aan het instellen van deze leerstoel. Ik zie uit naar een inspirerende samenwerking.
Beste promovendi Jolien Bueno de Mesquita, Marleen Kok, Marieke Vollebergh, Rutger Koornstra, Karin Beelen, Philip Schouten, Caroline Drukker, Izhar Salomon, Gwen Dackus, Tesa Severson, en Annelot van Rossum, jullie zijn de toekomst. En bij dit team horen natuurlijk ook Michiel de Bruin, Mark Opdam en Ilse Buiter. Heel veel dank voor jullie enorme inzet, zonder welke ik hier niet had gestaan.
Lieve Albertine, Martijn, Alexandra, Niels, Iris en Tjomme, wat is het goed om jullie in mijn leven te hebben. Dank voor alle humor, liefde, en veiligheid, zodat ik kan zijn wie ik ben. Ook wil ik hier al die andere dierbaren danken, teveel om bij naam te noemen.
Lieve pappie en mammie, dank jullie voor het mij leren wat er werkelijk toe doet in het leven. Aandacht, verwondering, vriendschap en betrouwbaarheid, om maar wat dingen te noemen. Wat bijzonder dat jullie er vandaag bij zijn.
Lieve Julie, wat hebben we ons verheugd op deze dag. Het moeilijkste deel zit er nu voor ons op. Jij hoeft zo direct niet meer stil te zitten en ik hoef niet meer saai voor te lezen. Julie, je weet niet half hoe blij ik ben dat jij er bent. Iedere dag is een feestje met jou.
Lieve Chris, wat is het fijn dat jij er bent. Door jou leer ik het leven opnieuw ontdekken, je verrijkt me, en je geeft me de ruimte om me verder te ontplooien. Het balanceren tussen thuis en werk blijft een uitdaging, en ik dank je voor al je support.
Tot slot wil ik mijn patiënten bedanken. Het contact en de gesprekken met velen van u heeft geleid tot inzichten die de wetenschap nooit zal kunnen brengen.
Ik heb gezegd.